ÖZET

Amaç:

Hiperlipidemi, kardiyovasküler riskin iyi bilinen bir metabolik belirtecidir, ancak pulmoner hipertansiyondaki (PH) rolü henüz tam olarak belirlenmemiştir. Bu nedenle, PH hastalarında, klinik pratikte yeni uygulamalar olan total kolesterol (TK)/yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL)/HDL ve trigliserid/HDL düzeylerinin değişip değişmediğini değerlendirdik.

Yöntem ve Gereçler:

Transtorasik ekokardiyografi yapılan, sistolik pulmoner arter basıncı (sPAB) 40 mmHg ve üzerinde olan 89 erkek (%51,7) ve 83 kadın (%48,3) çalışmaya dahil edildi. Hastaların açlık kan biyokimya değerlerinden TK/HDL, LDL/HDL ve trigliserid/HDL oranları elde edildi. Bu değerler SPSS 21 programı ile istitistiksel olarak karşılaştırıldı.

Bulgular:

Ekokardiyografik olarak elde edilen sPAB değerleri ile TK/HDL, LDL/HDL ve trigliserid/HDL oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon olduğu tespit edildi (sırasıyla; p<0,001, r=0,285; p<0,001, r=0,310; ve p=0,035, r=0,161). Ciddi PH (sPAB ≥60 mmHg) olasılığını; TK/HDL (≥4,1) oranının, %64 sensitivite - %54 spesifisite, LDL/HDL (≥2,6) oranının %60 sensitivite - %56 spesifisite ve trigliserid/HDL (≥2,7) oranının %60 sensitivite - %51 spesifisite ile predikte edici oldukları görüldü (sırasıyla, p<0,001, p=0,002, p=0,024).

Sonuç:

Sonuç olarak araştırmamız, yenilikçi tanısal ve prognostik biyobelirteçler sunarak PH’daki lipidemik değişikliklerin önemini vurgulamaktadır. Bu bulgular PH yönetim stratejilerini yeniden şekillendirme potansiyeline sahip olabilir.

GİRİŞ

Pulmoner hipertansiyon (PH), pulmoner arteriyollerin ilerleyici obliterasyonuyla karakterize olup pulmoner vasküler direnç artışı ile zamanla sağ kalp yetersizliğine ve ölüme yol açan kompleks ve ilerleyici bir hastalıktır. PH’nin patofizyolojisi oldukça karmaşık olmakla birlikte olası risk faktörleri hastalığın tedavisini ve prognozunu etkilemektedir. PH birçok moleküler mekanizmanın düzensizliğiyle ilişkili çok faktörlü ve heterojen bir hastalıktır. PH’nin fizyopatolojisinde vasküler yeniden şekillenme, proliferatif yolların uyarılması, artan enflamasyon ve oksidatif stres, değişen metabolik sinyaller ve genetik mutasyonlar gibi pek çok faktör yer alır.

PH’de lipid metabolizmasındaki bozuklukları ortaya koyan çalışmalar yapılmıştır (1,2). Ayrıca metabolik sendrom ve insülin direncinin PH’ye yol açan risk faktörü olabileceği gösterilmiştir (3,4).

Son yıllarda yapılan çalışmalar PH’deki lipid metabolizması anormalliklerini göstermiş olsa da lipid plazma seviyeleri ve oranları hakkında detaylı bilgi yoktur. Biz de bu çalışmamızda PH hastalarında pratikte kolaylıkla bakılabilen total kolesterol (TK)/yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL)/HDL ve trigliserid/HDL düzeylerinin pulmoner arter basıncı (PAB) arasındaki ilişkiyi göstermeyi amaçladık.

YÖNTEM VE GEREÇLER

Çalışmamıza Haziran-Eylül 2023 tarihleri arasında dispne şikayeti üzerine hastanemiz kardiyoloji polikliniğimize ayaktan başvuran, 18 yaş ve üzerindeki, triküspid yetersizliği (TY) jet akımı üzerinden hesaplanan sistolik PAB (sPAB) değeri >40 mmHg olan 89 erkek (%51,7) ve 83 kadın (%48,3) toplam 172 hasta çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya katılmak istemeyen, akut dekompanse kalp yetersizliği kliniği veya konjesyon bulguları olan, mevcut medikal tedavide statin kullanımı, anormal karaciğer fonksiyon testleri, malignitesi, ileri kalp kapak rahatsızlığı, doğumsal kalp hastalığı, bilinen bağ doku hastalıkları olan ve TY akımı olmayan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Transtorasik ekokardiyografi ile hastaların sPAB değerleri iki farklı kardiyolog tarafından ölçüldü. Apikal dört boşluk pencereden renkli Doppler inceleme ile TY akımı üzerinden CW Doppler aracılığıyla Bernoulli eşitliği kullanılarak hesaplanan sPAB değeri 40 mmHg ve üzerinde olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Bernoulli denklemi ile; pulmoner stenoz olmadığı durumlarda TY akımı üzerinden hesaplanan gradiyente tahmini sağ atriyum basıncı eklenerek sPAB değeri ölçüldü. Sağ atriyum basıncı subkostal pencereden vena kava inferior (VKİ) çapı ve inspiryum değişkenliği göz önünde bulundurularak hesaplandı. VKİ çapı <2,1 cm altında ve %50’den fazla küçülme oluyorsa 0-5 mmHg (ortama 3 mmHg) ilave edildi. VKİ çapı <2,1 cm ve %50’den az küçülme oluyorsa ya da yüzeyel nefes alıp vermekle %20’den az değişkenlik gösteriyorsa 10-20 mmHg (ortalama 15 mmHg) eklendi. Bu iki durumun da olmadığı hastalarda sağ atriyum basıncının 5-10 mmHg (ortalama 8 mmHg) olduğu kabul edildi (5). Serum lipid düzeylerinin ölçümü için hastalardan 12 saatlik açlığı takiben antekubital bölgeden venöz kan örnekleri alındı. Hastaların komorbiditeleri sorgulanarak; koroner arter hastalığı (KAH), arteriyel hipertansiyon (HT), diyabetes mellitus (DM), sigara kullanımı, birinci derece yakınlarında KAH öyküsü ve maligniteler rapor edildi. Çalışmaya hasta alımı başlanmadan önce Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onayı alındı (karar no: 08-341-15, tarih: 11.05.2015). Çalışmaya dahil edilen tüm hastalardan, aydınlatılmış onam formu alındı.

İstatistiksel Analiz

Veriler IBM SPSS 21 istatistik yazılım programı ile analiz edildi. Değişkenlerden biri veya her ikisi de normal dağılmadığında Spearman Rho korelasyon analizi kullanıldı. Gruplar arası karşılaştırmalar dağılımın normal olmamasından dolayı Mann-Whitney U testi ile hesaplandı. Veriler sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma ve ikili değişkenler için mutlak sayılar (%) olarak belirtilmiştir. P değeri <0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Kadın ve erkek katılımcılar açısından ekokardiyografik olarak belirlenen sPAB, TK, LDL, HDL ve TK değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı tespit edilmedi (p>0,05). Hastaların %32’sinde tip 2 DM (n=55), %41,3’ünde HT (n=71), %22,7’sinde KAH aile öyküsü (n=39) ve %57,6’sında ise sigara içiciliği (n=99) mevcuttu. Ortalama sPAB değeri (mmHg) kadınlarda, 58,3±12,8; erkeklerde ise 57,1±12,8 olarak tespit edildi. sPAB değerleri ile TK/HDL (Şekil 1), LDL/HDL (Şekil 2) ve trigliserid/HDL (Şekil 3) arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon olduğu tespit edildi (sırasıyla; p<0,001, r=0,285; p<0,001, r=0,310; ve p=0,035, r=0,161). TK-sPAB, LDL-K ve sPAB arasında zayıf pozitif korelasyon izlendi (sırasıyla p=0,009, r=0,199; p=0,002, r=0,239). HDL-K ile sPAB arasında istatistiki anlamlı korelasyon görülmedi (p=0,244, r=-0,089). Trigliserid ve sPAB arasında trend bazında pozitif korelasyon vardı (p=0,059, r=0,144). TK/HDL (≥4,1) oranının, ciddi PH (sPAB ≥60 mmHg) olasılığını; %64 sensitivite - %54 spesifisite [p<0,001, eğri altında kalan alan (AUC): 0,656, %95 güven aralığı (GA) (0,575-0,737)] ile predikte ettiği bulundu (Şekil 4). Benzer şekilde LDL/HDL (≥2,6) oranının %60 sensitivite - %56 spesifisite [p=0,002, AUC: 0,640, %95 GA (0,558-0,723)] (Şekil 5) ve trigliserid/HDL (≥2,7) oranının %60 sensitivite - %51 spesifisite [p=0,024, AUC: 0,600, %95 GA (0,516-0,685)] (Şekil 6) ile ciddi PH açısından predikte edici oldukları görüldü.

TARTIŞMA

Bu çalışmada kan serum TK ve LDL-K düzeyleri arttıkça hesaplanan sPAB düzeylerinin daha yüksek olduğunu gözlemledik. Ayrıca, yüksek serum trigliserid düzeyleri de artan sPAB ile trend bazında ilişkiliydi. Benzer şekilde, artan kardiyovasküler riskle ilişkili daha yüksek TK/HDL, LDL/HDL ve trigliserid/HDL oranları da yüksek sPAB ile ilişkili olarak bulduk.

HDL-kolesterol (HDL-K) düzeylerindeki azalma ve insülin direncindeki artışla yansıtılan metabolik değişiklikler, PH popülasyonunda daha önce tanımlanmıştı (6-9). PH hastalarında düşük HDL-K düzeyi, klinik olarak daha kötü sonuçlar ve daha yüksek mortalite ile ilişkilendirilmiştir. Bu bulgu kardiyovasküler risk faktörlerinden, insülin direncinden ve hastalığın ciddiyetinden bağımsızdı. Bu fenomen, HDL-K’nin anti-enflamatuvar özellikleri, prostasiklin yarı ömrünü uzatma yeteneği ve endotel disfonksiyonundaki koruyucu rolü ile açıklanabilir (6-9). Anormal lipit metabolizması PH patogenezinde rol oynamaktadır. Literatürde PH hastalarında LDL-kolesterol (LDL-K) seviyelerinin daha düşük olduğu bildirilmiştir. Ek olarak, bir çalışma bağ dokusu hastalığının tetiklediği enflamasyonun lipid metabolizmasında düzensizliğe yol açabileceğini öne sürmüştür (10-15). Giderek genişleyen bilgi birikimi, PH’nin hem gelişiminin hem de ilerlemesinin altında enflamasyonun ve değişen bağışıklık süreçlerinin yattığını ileri sürmektedir. Enflamatuvar sitokinler, retiküloendotelyal sistemi aktive edebilir ve bu da LDL-K’nin reseptörden bağımsız temizlenmesini artırır. Tersine, retiküloendotelyal sistemin baskılanması, LDL-K klirensinin inhibisyonuna yol açar. Bizim çalışmamızda literatürden farklı olarak, HDL-K ile sPAB arasında korelasyon izlenmezken; LDL-K ve sPAB arasında pozitif korelasyon bulundu. Bu durum nispeten düşük hasta popülasyonu ile ilişkili olabilir. Bir başka çalışmada; TK, LDL-K ve trigliserid değerleri ile PH arasında ilişki olmadığı; ancak bizim çalışmamıza benzer şekilde trigliserid/HDL oranı ile pozitif korelasyon olduğu bildirilmiştir (16). Bir başka çalışmada, KOAH hastalarında TK/HDL, LDL/HDL ve trigliserid/HDL oranlarının artmış olduğu bildirilmiştir. Yine aynı çalışmada, KOAH hastalarında LDL/HDL, trigliserid/HDL ve TK/HDL oranlarının 3 yıllık PH insidansı ile pozitif korelasyon, sağkalım oranı ile negatif korelasyon gösterdiği görülmüştür (17). Bizim çalışmamızda da benzer şekilde her üç oran da sPAB ile pozitif korelasyon göstermiştir. Buna göre, bu oranları yüksek kişilerde daha yüksek sPAB düzeyleri, dolayısı ile daha sık PH görülmekteydi. PH’de lipid metabolizması ile ilgili farklı bilgilerin olmasından dolayı bu konunun daha detaylı aydınlatılması için daha geniş ölçekli randomize kontrollü çalışmalar yapılmasına ihtiyaç vardır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızda hastalara PH sınıflaması açısından V/Q scan, bilgisayarlı tomografi pulmoner anjiyografi ve sağ kalp kateterizasyonu yapılamaması başlıca kısıtlama olarak görülmektedir. Nispeten katılımcı sayısının düşük olması ve kontrol grubunun olmaması da başka bir kısıtlayıcı faktördür.

SONUÇ

Sonuç olarak çalışmamız, PH’de; yeni tanısal ve prognostik biyobelirteçler sunmasıyla, bu hastalıkta lipidemik değişikliklerin önemini vurgulamaktadır. Bu kapsamda klinisyenler, lipid metabolizması bozulmuş hastalarda dispne etyolojisinde mutlaka PH akla getirmelidirler.

*Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışmaya hasta alımı başlanmadan önce Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onayı alındı (karar no: 08-341-15, tarih: 11.05.2015).

Hasta Onayı: Çalışmaya dahil edilen tüm hastalardan, aydınlatılmış onam formu alındı.

Yazarlık Katkıları

Konsept: N.Ü., H.C.G., A.G., Dizayn: N.Ü., H.C.G., A.G., Veri Toplama veya İşleme: N.Ü., H.C.G., A.G., Analiz veya Yorumlama: N.Ü., H.C.G., A.G., Literatür Arama: N.Ü., H.C.G., A.G., Yazan: N.Ü., H.C.G., A.G.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Herhangi bir kurum veya kuruluştan finansal destek alınmamıştır.

SONUÇ

Sonuç olarak çalışmamız, PH’de; yeni tanısal ve prognostik biyobelirteçler sunmasıyla, bu hastalıkta lipidemik değişikliklerin önemini vurgulamaktadır. Bu kapsamda klinisyenler, lipid metabolizması bozulmuş hastalarda dispne etyolojisinde mutlaka PH akla getirmelidirler.

*Etik