ÖZET

Amaç:

Bu çalışmada Sodyum-glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri ile aritmi arasındaki ilişkiyi değerlendirmek amaçlanmıştır.

Yöntem ve Gereçler:

Çalışmada, Ekim 2019 ile Mayıs 2021 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi iç hastalıkları polikliniğine kabul edilen ve empaglifozin başlanan rastgele 70 hasta dahil edildi. Hastaların başlangıçta ve altıncı ayın sonunda elektrokardiogramları çekildi. Empaglifozin tedavisinin başlangıcında ve 6. ay sonunda ekokardiyografileri yapıldı.

Bulgular:

Basal ve 6. ay elektrokardiogramları karşılaştırıldığında, P dalgası dispersiyonu (0,0376±0,005-0,0361±0,004 p<0,007), QT dispersiyonu (0,0389±0,0052-0,0376±0,0043 p<0,005) ve QTc dispersiyonunda (0,051±0.0047-0,049±0,0047 p<0,003) önemli değişiklikler gözlemlenmiştir.

Sonuç:

Araştırmamızda empaglifozinin aritmi üzerinde doğrudan ve dolaylı olarak faydalı bir etkiye sahip olduğu, zararlı bir etkisine sahip olmadığı sonucuna vardık. Uzun süreli takip araştırmalarına çalışmamız ışık tutacak.

GİRİŞ

Tip 2 diyabet (T2DM) teşhisi konan bireyler kardiyovasküler olaylara, ani kardiyak ölüme (AKÖ) ve atriyal ve ventriküler aritmilere daha duyarlıdırlar (1,2). T2DM ve kalp yetmezliği (KY), obezite, hipertansiyon ve kronik böbrek hastalığı gibi eşlik eden hastalıklar atriyal fibrilasyon (AF) ile yakından ilişkilidir. Bu bozukluklar aritmi ve AF’nin gelişimine eğilimi artırır, çünkü bunlar kardiyovasküler yeniden şekillenme ve fibrozis, nörohormonal aktivasyon, otonom disfonksiyon ve elektriksel yeniden yapılanma ile bağlantılıdır (3-7).

Sodyum-glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri (SGLT2i), böbreklerin proksimal tübüllerinden glukoz ve sodyumun absorbsiyonunu önleyerek çalışan anti-diyabetik ilaçlardır. Kanagliflozin, dapagliflozin ve empagliplozin sıklıkla kullanılan SGLT2i (8). Son zamanlarda SGLT2i’nin kardiyoprotektif yararları giderek daha fazla tanınmaktadır. Araştırmalar, SGLT2i’nin KY nedeniyle hastaneye yatış oranlarını düşürdüğünü ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalığa karşı koruduğunu gösterdi (8-10). Ayrıca, araştırmalar SGLT2i’nin kan basıncını düşürdüğünü ve kilo kaybını teşvik ettiğini göstermiştir (8,11). SGLT2i’nin, kardiyovasküler avantajlarının geniş yelpazesi nedeniyle AF ve kalp aritmi riskini düşürebileceği öne sürüldü (12). Buna rağmen EMPA-REG OUTCOME çalışmasının empagliflozin kolu, plasebo kolu ile karşılaştırıldığında daha yüksek yeni başlangıçlı AF insidansı (%2,3-1,6) bildirildi (13). Son zamanlarda yapılan gerçek yaşam araştırmaları da çelişkili sonuçlar gösterdi. Örneğin, SGLT2i, AF ve yeni başlayan aritmi olasılığının azaltılmasıyla ilişkilendirilirken (14,15), CVD-REAL Nordic çalışmasında (16) herhangi bir ilişki bulunamadı.

Ventriküler taşikardi gibi diğer aritmi türleri ve kardiyak arrest gibi ilgili durumlar daha az incelenmiştir. Bu nedenle, SGLT2i ve aritmi sonuçları arasındaki ilişki belirsiz kaldı.

Bazı ilaçlar atriyal iletkenliğe müdahale ederek aritmi oluşturur. Bu, elektrokardiyografi (EKG) üzerinde P dalga dispersiyonu ile de ilişkilendirilmiştir (17). Ek olarak, birçok ilaç, elektrokardiogramda QT intervali ile ilişkilendirilmiş olan ventriküler ileti sistemini etkileyerek ventriküler aritmiyi tetikleyebilir. QT aralığı, ventriküllerin depolarizasyonu ve repolarizasyon arasındaki toplam zaman miktarıdır ve bir EKG’deki P dalgası atriyal depolarizasyona işaret eder. P dalgası ve QT dispersiyonu, atriyal ve ventriküler repolarizasyonun yerel heterojenliğini gösteren kullanımı kolay ve makul fiyatlı testlerdir. Ani kardiyak mortalite, uzamış QT dispersiyonundan kaynaklanır çünkü repolarizasyonun re-entry mekanizması veya çeşitli ventrikül bölgelerinde eşit olmayan iletim oranları yoluyla ciddi ventriküler aritmilere neden olur. AF riskinin bir göstergesi P dalga dispersiyonudur (18,19).

Bu çalışmada yaygın olarak kullanılan SGLT2i empaglifozinin aritmi üzerindeki etkilerinin yanı sıra P dalga dispersiyonu ve QT dispersiyonu üzerinde olumlu veya olumsuz etkisinin olup olmadığını inceledik.

YÖNTEM VE GEREÇLER

SGLT2i olan empaglifozinin T2DM’li hastalarda kardiyak aritmi üzerindeki etkisini incelemek için prospektif, randomize, açık uçlu bir çalışma gerçekleştirdik. Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulundan, çalışmanın başlamasından önce gerekli onaylar alınmıştır (karar no: 20/15, tarih: 12.09.2019).

Çalışma Popülasyonu

Ekim 2019 ile Mayıs 2021 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi dahiliye polikliniğine başvuran, son iki hafta içinde empaglifozin 10 mg almaya başlayan T2DM hastalarını çalışmaya aldık.

Toplam 85 hasta ile çalışmaya başlandı ve her birinden çalışmanın amacı, metodolojisi ve konusu hakkında bilgilendirildikten sonra yazılı onam alındı. Bilgilendirme formları bizzat doldurulmuştur.

Araştırmaya Dahil Edilme Kriterleri

Çalışmaya yaşları 30 ile 65 arasında değişen, son sekiz hafta içinde antihipertansif veya diabetes mellitus tedavisinde herhangi bir değişiklik olmayan, son sekiz hafta içinde herhangi bir kardiyak müdahale geçirmemiş kronik arter hastalığı olan, vücut kitle indeksi 45 kg/m²’nin altında, hemoglobin A1c (HbA1c) değeri %6,5 ile %8,5 arasında, T2DM hastaları dahil edildi.

Çalışmadan Dışlanma Kriterleri

Tip 1 diyabetli, insülin tedavisi alan, başka bir SGLT2i veya benzeri oral antidiyabetik ilaç kullanan, AF ve benzeri aritmisi olan, ejeksiyon fraksiyonunun %50’nin altında olduğu, kontrolsüz hiperglisemi, kontrolsüz hipertansiyon, çalışma sırasında ilaç dozu değişikliği, akut koroner sendrom ve buna bağlı nedenlerle girişimsel koroner anjiyografisi olan hastalar, tiroid ve hipertansiyona yönelik ilaç dozu değişiklikleri, son üç ay içinde inme, akut karaciğer hastalığı ve karaciğer fonksiyon bozukluğu, alkol ve uyuşturucu kullanımı, mevcut kortikosteroid kullanımı, daha önce geçirilmiş veya planlanmış obezite cerrahisi ve önceki üç ay içinde anti-obezite ilaçlarının kullanımı çalışma dışı bırakıldı.

Çalışma Protokolü

Çalışmanın başlamasından en az sekiz hafta önce diyete, egzersiz rejimine ve diğer oral antidiyabetik ilaçlara uyduktan sonra istenen kan şekeri seviyesine ulaşamasalar bile hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastalara çalışma hakkında bilgi verildikten ve yazılı onamları alındıktan sonra başlangıç kan değerleri, rutin biyokimya, üre, kreatinin, lipid profili, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, hemogram değerleri ve HbA1c değeri için kan alındı. Daha sonra bulgular kaydedildi.

Elektrokardiyografi

EKG ölçümü için 3 kanallı eş zamanlı Nihon Kohden EKG cihazı kullanıldı. Parametreleri 25 mm/sn, 10 mm/mV amplitüd ve her biri en az üç QRS kompleksi içeren 12 derivasyondan oluşan standart bir setti. Ölçümler sırasında hastaların konuşmasına izin verilmedi ancak nefes almalarına izin verildi.

Her derivasyonda P dalga süreleri titizlikle ölçüldü. P dalgasının izoelektrik çizgiyle kesişmesi dalganın başlangıcını işaret ettiği düşünüldü. İzoelektrik hattın P dalgasının bitiş noktası ile birleştiği nokta son nokta olarak belirlendi. En uzun P dalgası, en uzun atriyal iletim süresi olarak kabul edilen, maksimum P dalgası süresiydi. P dispersiyonu en uzun ve en kısa P dalgaları arasındaki fark olarak tanımlandı (20,21).

QT dispersiyonu, QRS kompleksinin başlangıcından T dalgasının sonuna kadar olan mesafe olarak kabul edildi. T dalgasının alınamadığı derivasyonlarda ölçüm yapılamadı. Her bir derivasyon için üç QT mesafesi ölçüldü ve QT dispersiyonunu hesaplamak için bunların ortalamaları toplandı. Toplanan QT ve QTc değerlerinden QT dispersiyonu (QTd), en büyük ve en düşük ortalama QT dispersiyonu arasındaki fark olarak, QTc dispersiyonu (QTcd), en büyük ve en küçük QTc’nin ortalaması arasındaki fark olarak hesaplandı. QTc değerleri Bazzet formülü (QTc=QT/√RR) kullanılarak belirlendi (22). Ölçümler yapılırken EKG’ler bilgisayara aktarılarak gerekli büyütme yapıldı.

Ekokardiyografi

Aynı hekim tarafından, Philips EPIQ 7 transtorasik ekokardiyografi cihazı kullanılarak, hastayı sol tarafına yatırılarak Amerikan Ekokardiyografi Derneği standartlarına uygun standart ekokardiyografi yapıldı. Sol atriyum boyutunu, ejeksiyon fraksiyonunu, sistolik pulmoner arter basıncını, interventriküler septum kalınlığını, arka duvar kalınlığını, sol ventrikül sistolik ve diyastolik çaplarını ve sol atriyum boyutunu ölçtük. Hastaların biyokimyasal kan düzeylerinin, EKG’lerinin ve eko verilerinin büyük çoğunluğu deneyin ilk gününde ve çalışmanın altıncı ayının sonunda tekrar alındı.

İstatiksel Analiz

İstatistiksel değerlendirme, Sosyal Bilimler İstatistik Paketi sürüm 16.0 kullanılarak yapıldı. Verilerin normal dağılıp dağılmadığını değerlendirmek için Kolmogorov-Smirnov testi kullanıldı. Normal dağılım gösteren veriler bağımlı olduğundan paired t-test kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen veriler bağımlı olduğundan Wilcoxon testi kullanıldı. İstatistiksel analizlerde p<0,05 değeri anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Çalışmaya dahil edilen 85 hastanın takibinde 3 hastada akut koroner sendrom, 1 hastada geçici iskemik inme, 6 hastada hipertansiyon ilacının değişmesi, 5 hastada insülin tedavisine başlanması nedeniyle çalışmamızı 70 hastayla tamamladık. Tüm hastalar günde iki kez 1000 miligram metformin kullanıyordu. Bu hastaların 36’sı (%51,4) kadın, 34’ü (%48,6) erkekti. Bunlardan 28’inin hipertansiyonu (%40) vardı ve en az bir antihipertansif ilaç kullanıyordu, çalışma boyunca ilaç dozunda değişiklik yapılmadı. Hastaların 13’ü (%18,6) sigara kullanıyordu. Daha önce 17 (%24,3) hastaya koroner anjiyografi yapılıp, stent takıldığı için koroner arter hastalığı vardı. Bu hastalara son 6 ay içerisinde kardiyoloji ile ilgili herhangi bir ek ilaç verilmemişti.

Hastaların bazal klinik özellikleri Tablo 1’de gösterilmektedir. Bazal ekokardiyografi değerleri ejeksiyon fraksiyonu, interventriküler septum, ventriküler arka duvar, diyastol sonu çapı, sistol sonu çapı, sol atriyum çapı Tablo 2’de gösterilmiştir. Birinci gün EKG’leri ile altıncı ay sonu EKG’leri karşılaştırıldığında P dalga dispersiyonunda (0,0376±0,005-0,0361±0,004 p<0,007), QT dispersiyonu (0,0389±0,0052-0,0376±0,0043 p<0,005) ve QTc dispersiyonunda (0,051±0,0047-0,049±0,0047 p<0,003) anlamlı şekilde azalma olduğu gözlemlenmiştir. (Tablo 3). EKG’de saptanan istatistiksel olarak anlamlı azalmanın, aynı zamanda hem atriyal hem de ventriküler aritmiler açısından faydalı olacağı düşünülüyordu. Hastaların alınan biyokimya tetkikleri başlangıç ve 6. ay sonundaki değerleri ile karşılaştırıldığında renal fonksiyonlar ve elektrolit değerlerinde anlamlı bir değişiklik olmadığı saptandı.

Tablo 1

Tablo 2

Tablo 3

TARTIŞMA

Çalışmamıza günlük 1000 mg metformin 2 defa kullanan 70 hasta dahil edildi. Bu hastaların tedavisine 10 mg empaglifozin eklenerek 6 ay boyunca EKG takipleri yapıldı. Altı aylık takip sonucunda hastaların EKG’lerinde aritmide düzelme lehine istatiksel olarak anlamlı değişiklikler izlendi.

SGLT2i, Avrupa Kardiyoloji Derneği’nin yakın zamanda güncellenen KY kılavuzlarında sınıf I tavsiyesi ile KY için standart tedavi olarak kabul gördü. Farklı gliflozinler, tip 2 diyabeti olan ve olmayan hastalarda, özellikle KY nedeniyle hastaneye yatış oranlarını azaltmada etkileyici, yararlı etkiler göstermiştir, ancak bunların antiaritmik özellikleri hakkında çok az şey bilinmektedir. Atriyal ve ventriküler aritmiler SGLT2i ile yapılan klinik araştırmalarda olumsuz olaylar olarak rapor edildi, SGLT2i’yle yapılan ve bu çalışmalarda SGLT2i’nin, plasebo tedavisiyle karşılaştırıldığında aritmi oranını azalttığı görüldü.

Tayvan’da yakın zamanda yayınlanmış popülasyona dayalı eğilim skoru eşleştirilmiş kohort çalışmasında (14), SGLT2i ile tedavi edilen 79.150 diyabetik hasta ile SGLT2i almayan 79.150 diyabetik hasta karşılaştırılmış ve SGLT2i alanların tüm nedenlere bağlı ölümde %45’lik bir azalma, AF, supraventriküler aritmiler ve ventriküler aritmiler dahil yeni başlayan aritmilerde %17’lik bir azalma sağladığı gösterilmiştir.

Diyabetin yaygın olarak artan kardiyovasküler olay riski, kardiyovasküler mortalite, atriyal aritmiler ve ventriküler aritmilerle bağlantılı olduğu kabul edilmektedir. Bu ilişki; enflamasyon, endotel disfonksiyonu, miyokardiyal steatoz ile yapısal yeniden şekillenmeye ve miyokard fibrozuna neden olan glukoz dalgalanmaları gibi bir dizi potansiyel mekanizma ile ilişkilendirilmiştir (1,23).

Raporlara göre genç diyabetik hastalarda (35-50 yaş) AKÖ görülme sıklığı 1000 hasta yılı başına 1,2 olup, bu oran aynı yaş aralığındaki diyabetik olmayan hastalara göre altı kat daha fazladır (2). Bu meta-analiz, SGLT2i çalışmalarından elde edilen AKÖ olaylarının ilk kapsamlı özetini ve bu tedavinin olası avantajlarını temsil etmektedir. Özellikle, en yüksek kardiyovasküler risk altındaki hastalarla yapılan çalışmalar, T2DM hastalarında yapıalan empagliflozin çalışmasında (EMPA-REG OUTCOME) (24) ve DAPA-HF (25), SGLT2i grubunda AKÖ bileşeninin görülme sıklığı temel olarak düşük kardiyovasküler riskten sorumludur.

Ayrıca diyabet AKÖ için ayrı bir risk faktörüdür (26). On iki yıl boyunca takip edilen büyük ARIC çalışmasının verilerine göre, diyabetli bireylerde 2,6 kat artış olmuştur (27). Diyabet ve kalp yetersizliği çoğunlukla insülin direnci ve enflamasyon yoluyla çift yönlü etkileşime girer (28). SGLT2i, kalp yetersizliği hastalarında olumlu etkilerinin yanı sıra güçlü antidiyabetik özelliklere de sahiptir. Sonuç olarak antiaritmik etkiler mümkündür ve hatta hayvan modellerinde de gösterilmiştir. Sıçan modelinde sotalolün neden olduğu QTc aralığı uzaması, empagliflozin ile tedavi sonucu önemli ölçüde azalmıştır (29). Empagliflozin, SGLT2’den bağımsız yollar aracılığıyla ex vivo küresel iskemi-reperfüzyon modelinde tavşan kalplerinin ventriküler aritmiye duyarlılığını azaltmıştır (30).

Yakın zamanda İnci ve Güzel (31) empaglifozinin T2DM’li, kalp yetersizliği olmayan 70 hasta üzerinde yapmış olduğu benzer çalışmada da kardiyo-elektrofizyolojik balans indeksinin fizyolojik sınırlar içinde azalarak ventriküler aritmi riskini azalttığı gösterilmiş.

Çalışmamızın süresinin kısa olmasına ve hasta sayısının az olmasına rağmen sonuçlar beklentilerimizi karşıladı.

Başlangıç ve 6 ay sonrası P, QT ve QTc dispersiyonu karşılaştırmalarına göre fark edilebilir bir aritmi görülmeme eğilimi görüldü. Nitekim verilerin aritmiyi etkili bir şekilde azalttığını gördük. Şekil 1’deki başlangıç rakamlarını altıncı ay sonundaki rakamlarla karşılaştırdığımızda bu durum daha da net olarak görülüyor. Bu çalışmaya göre empaglifozin T2DM hastalarında görülen aritmilerin tedavisinde tercih edilebilir.

Şekil 1

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Hasta sayısının az olması, takip süresinin kısa olması, tek merkezli çalışma tasarımının farklı ırklardan hasta almamızı engellemesi çalışmamızı kısıtlayan faktörler arasındadır. Çalışmamızdaki bir diğer kısıtlayıcı faktör ise çalışma popülasyonu hipertansiyon ve koroner arter hastalığı olan hastaları içerdiğinden empaglifozinin izole T2DM hastaları üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Aynı zamanda hastaların 24 saatlik holter kaydının olmaması da bir diğer kısıtlayıcı etkendir.

SONUÇ

Çalışmamız bir SGLT2i olan empaglifozinin kan şekeri düzeylerini etkili bir şekilde düzenlediğini ve aritmiyi olumsuz etkilemediğini hatta aritmi gelişme ihtimalini azalttığını gösterdi. Bu nedenle çalışmamızın daha fazla sayıda hasta ve daha uzun takip içeren gelecekteki araştırmalara rehberlik edeceğine inanıyoruz.

*Etik

Etik Kurul Onayı: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan, çalışmanın başlamasından önce gerekli onaylar alınmıştır (karar no: 20/15, tarih: 12.09.2019).

Hasta Onayı: Hastaların yazılı onamları alınmıştır.

Finansal Destek: Herhangi bir kurum veya kuruluştan finansal destek alınmamıştır.

SONUÇ

Çalışmamız bir SGLT2i olan empaglifozinin kan şekeri düzeylerini etkili bir şekilde düzenlediğini ve aritmiyi olumsuz etkilemediğini hatta aritmi gelişme ihtimalini azalttığını gösterdi. Bu nedenle çalışmamızın daha fazla sayıda hasta ve daha uzun takip içeren gelecekteki araştırmalara rehberlik edeceğine inanıyoruz.

*Etik

Etik Kurul Onayı: Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan, çalışmanın başlamasından önce gerekli onaylar alınmıştır (karar no: 20/15, tarih: 12.09.2019).

Hasta Onayı: Hastaların yazılı onamları alınmıştır.

Finansal Destek: Herhangi bir kurum veya kuruluştan finansal destek alınmamıştır.