ÖZET

Aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkların patogenezinde enflamasyonun merkezi bir rol oynadığı giderek daha fazla kabul görmektedir. Kronik enflamasyon, aterosklerozun temelinde yatan süreçlerde önemli bir etmen olarak ortaya çıkmakta ve plak oluşumunu, progresyonunu ve komplikasyonlarını doğrudan etkilemektedir. Sistemik immün enflamatuar indeks (SII), immün yanıtı yansıtan bir ölçüttür ve koroner arter hastalığı (KAH) ile ilişkilendirilmiştir. Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü seviyelerinin ateroskleroz riskini azaltabileceği bilinmektedir. Bu çalışmada, KAH tanısı konmuş hastalarda enflamatuar bir gösterge olan SII’nın, anti-enflamatuar olduğu düşünülen HDL ile oranının, KAH’ın öngörülmesinde etkili olup olmadığı araştırılmıştır.

Bu çalışma, Ekim 2022 ile Mayıs 2023 tarihleri arasında kliniğimize başvuran ve yapılan tetkikler (koroner bilgisayarlı tomografi anjiyografi ve koroner anjiyografi) sonucunda koroner anjiyografi ile KAH tanısı alan (olgu; n=230) ve almayan (kontrol; n=263) hasta grupları arasında yapılacak retrospektif bir olgu-kontrol çalışmasıdır. KAH varlığı, önceki çalışmalarla uyumlu olarak koroner arterde %50 veya daha fazla darlık olarak tanımlandı.

Çalışmamızda KAH grubunda SII/HDL oranının daha yüksek olduğunu gösterilmiştir. Lojistik regresyon analizi, yaş, hipertansiyon, diyabet, kolesterol, böbrek fonksiyonu ve SII/HDL oranının KAH’ın bağımsız öngördürücüleri olduğunu göstermiştir.

SII/HDL oranını KAH’ı belirlemede potansiyel bir indeks olarak gösterilmiştir. Bu, klinisyenlere hızlı, ucuz ve etkili bir tarama testi sağlayabilir ve gelecekte daha fazla önem kazanabilir.

GİRİŞ

Aterosklerotik vasküler hastalıklar yetişkinlerde mortalite ve morbiditenin en önemli nedenidir. Koroner arter hastalığı (KAH) ve serebrovasküler hastalık, aterosklerotik vasküler hastalığın en yaygın şekilleridir (1).

Aterosklerotik plak, arter duvarında lipid birikimi ile birlikte makrofajlar, T hücreleri ve mast hücreleri gibi immünositlerin infiltrasyonu ve vasküler düz kas hücreleri tarafından çoğunlukla kolajenden oluşan fibröz bir başlık oluşumu ile karakterizedir. “Yağlı çizgiler” olarak adlandırılan erken lezyonlar, lipidlerin subendotelyal birikimlerinden, kolesterol yüklü makrofaj köpük hücrelerinden ve T hücrelerinden oluşur. Zamanla, lezyonda nekrotik bir çekirdek oluşturan apoptotik ve nekrotik hücreler, hücre döküntüleri ve kolesterol kristalleri ile daha karmaşık bir lezyon gelişir (2). Bu yapı değişken kalınlıkta fibröz bir kapakla örtülür ve “omuz” bölgeleri proenflamatuar mediatörler ve enzimler üreten aktive T hücreleri, makrofajlar ve mast hücreleri tarafından infiltre edilir. Aterotromboz iskemiye yol açarak miyokard enfarktüsü ve inme gibi hayatı tehdit eden sonuçlar doğurur (3). Ateroskleroz, kronik enflamasyonun başlangıçtan ilerlemeye kadar her aşamada rol oynadığı ve her bir risk faktörünün altta yatan enflamatuar süreci hızlandırarak patogeneze katkıda bulunduğu multifaktöriyel bir hastalık olarak tanımlanmaktadır. Hastalık, metabolik risk faktörleri ile immün mekanizmaların etkileşimi sonucunda başlar ve ilerler (2).

Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol (HDL-C) düzeyleri ile koroner kalp hastalığı gelişme riski arasındaki ters korelasyon, yüksek HDL-C plazma düzeylerinin aterosklerozdan koruduğunu düşündürmektedir (4,5). HDL’nin ateroskleroz bölgesinde enflamasyonu ve immün aktivasyonu hafiflettiği de bildirilmiştir. Çok sayıda in vitro çalışma, HDL’nin LDL’de (düşük yoğunluklu lipoprotein) lipid hidroperoksitlerin birikmesini önleyerek LDL’yi oksidasyondan koruduğunu göstermiştir (6).

Sistemik immün enflamatuar indeks (SII) [(nötrofil X trombosit)/lenfosit] olarak adlandırılan indeks, başlangıçta onkolojik maligniteler ve diğer birçok hastalığı olan hastalarda sağkalımı öngörmede etkili olduğunu öne süren çalışmalarla literatüre girmiştir. Ancak son zamanlarda kardiyovasküler hastalıklarla ilişkisi araştırılmış ve bu hastalıkları öngörmede nötrofil lenfosit oranı (NLR) ve trombosit lenfosit oranına (PLR) kıyasla tek başına daha yararlı bir indeks olduğu bildirilmiştir (7).

Bu çalışmadaki amacımız, temel patofizyolojisi ateroskleroz olan KAH hastalarında enflamatuar bir belirteç olan SII’nin anti-enflamatuar olduğu düşünülen HDL-K’ye (SII/HDL-K) oranının prediktif olup olmadığını belirlemektir.

YÖNTEM VE GEREÇLER

Hasta Seçimi

Bu çalışma, Ekim 2022 ile Mayıs 2023 tarihleri arasında kliniğimize başvuran ve yapılan tetkikler (koroner bilgisayarlı tomografi anjiyografi ve koroner anjiyografi) sonucunda koroner anjiyografi ile KAH tanısı alan (olgu; n=230) ve KAH olmayan (kontrol; n=263) hasta grupları arasında yapılacak retrospektif bir olgu-kontrol çalışmasıdır.

Çalışmamızın etik uygunluğu Ankara Etlik Şehir Hastanesi 1 Nolu Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır. (karar no: AEŞH-EK1-2023-318 tarih: 12.07.2023). Çalışmamız Helsinki Deklarasyonu’na göre yürütülmüştür. Çalışmamız retrospektif olduğu için hastalardan bilgilendirilmiş onam alınmamıştır. Demografik özellikler, eşlik eden hastalıklar ve diğer klinik değişkenler kaydedildi.

Bilgisayarlı tomografi (BT) anjiyografi sonuçlarının değerlendirilmesi: Hastalara 1024 kesit çift tüplü tomografi, General Electric Healthcare Revolution Maxima cihazı ile çekim yapılmıştır. Hastalarda kalsiyum skorlamasını takiben koroner BT  anjiyografiye geçilmiştir. Çekim öncesinde hastalara antekübital venden 18 Gauge (G) branül ile damar yolu açılmış sonrasında supin pozisyonda hastalar masaya alınmıştır. Tomografi cihazımızın özelliklerine sayesinde hastanın kalp hızını düşürmek için işlem öncesi ilaç kullanma ihtiyacımız olmamıştır. İntravenöz kontrast madde verildikten sonra optimal kontrast madde zamanlaması yapabilmek için sol atrium düzeyinden geçen tek kesit görüntü alınmıştır. Sol atriumdaki kontrast madde 110 Hounsfield Unit (HU) değerine ulaştığında cihaz otomatik olarak çekime başlamıştır. Çekim sonrası elde edilen görüntüler ve BT çekim protokolüne ait bilgiler ayrı bir iş istasyonuna gönderilmiştir.

Koroner anjiyografi sonuçlarının değerlendirilmesi: Hastaların koroner anjiyografileri, General Electric Healthcare Innova IGS 530 cihazı ile çekim yapılmıştır. Anjiyografi radial ve femoral arter yolları ile standart 5F Judkins sağ ve sol kateterler kullanılarak yapılmıştır. Radyoopak olarak iodixanol kullanılmıştır. Sol sistem için 6, sağ sistem için 2 projeksiyonda görüntü alınıp kayıt altına alınmıştır.

Koroner arter hastalığı varlığı, önceki çalışmalarla uyumlu olarak koroner arterde %50 veya daha fazla darlık olarak tanımlandı. Ciddi KAH varlığı koroner arterde %75’ten fazla darlık olarak kabul edildi (8). Koroner anjiyografi adına değerlendirmeler görsel ve kantitatif olarak yapılmıştır. Hipertansiyon (HT) varlığı, iki ayrı ölçümde sistolik kan basıncının 140 mmHg ve/veya diyastolik kan basıncının 90 mmHg üzerinde olması veya hastanın halihazırda antihipertansif tedavi alıyor olması olarak kabul edilmiştir (9). Diabetes mellitus (DM), açlık plazma glukoz düzeyinin 126 mg/dL’nin üzerinde olması veya mevcut antidiyabetik tedavi olarak tanımlanmıştır (10).

SII [(nötrofil x trombosit)/lenfosit]/HDL, hastaneye yatış sırasında rutin olarak 12 saatlik açlık sonrası alınan kan testlerindeki nötrofil, trombosit, lenfosit ve HDL değerlerinden hesaplanmıştır. 18-85 yaş aralığının dışındaki hastalar, geçirilmiş KAH olduğu bilinen hastalar, ciddi enfeksiyon hastalıkları olan hastalar, anti-enflamatuar ilaçlar, statinler veya antitrombotik ilaçlar kullanan hastalar, aktif malignitesi olan hastalar ve enflamatuar romatolojik hastalıkları olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.

İstatiksel Analiz

İstatistiksel analiz için Sosyal Bilimler İçin İstatistik Programı 23.0 yazılımı (SPSS Inc. Chicago, IL) kullanılmıştır. Verilerin normal dağılıma uygunluğunu değerlendirmek için Kolmogorov-Smirnov testi kullanılmıştır. Normal dağılıma uygun veriler için parametrik testler kullanılırken, diğer veriler için parametrik olmayan testler kullanılmıştır. Veriler tanımlayıcı istatistikler (sayı, yüzde, ortalama, standart sapma, medyan ve çeyrekler arası aralık), t-testi, Man-Whitney U ve ki-kare testleri, lojistik regresyon ve alıcı işletim karakteristiği eğrisi kullanılarak analiz edilmiştir. Anlamlılık düzeyi p<0,05 olarak kabul edilmiştir.

BULGULAR

Çalışmaya alınan KAH grubunda yaş 65±9, %74.3’ü erkek; kontrol grubunda yaş 63±11, %51’i erkek idi. KAH grubunda HT, DM, konjestif kalp yetmezliği (KKY) kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksekti (p<0,05). Açlık kan glukozu, kreatinin, total kolesterol, LDL-C, beyaz kan hücreleri ve nötrofil KAH grubunda anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Albümin ve HDL-C KAH grubunda daha düşük bulundu (p<0,05). SII ve SII/HDL-C oranı KAH grubunda daha yüksek izlendi. Ekokardiyografik özelliklere bakıldığında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) KAH grubunda daha düşükken, sol atriyum boyutu KAH daha yüksekti (Tablo 1).

Tablo 1

Multivariate lojistik regresyon analizinde yaş, HT, DM, KKY, LVEF, kreatinin ve SII/HDL-C KAH’ın bağımsız öngördürücüleri olarak bulunmuştur (Tablo 2).

Tablo 2

SII/HDL-C oranı KAH tanısını belirlemede %63 sensivite %62 spesifiteyle ulaşmıştır (Figür 1).

TARTIŞMA

Biz çalışmamızda SII/HDL-C oranının KAH için bağımsız bir prediktör olduğunu saptadık. Ayrıca çalışmamızda KAH için bilinen risk faktörlernin de KAH için bağımsız birer prediktör olduğunu yeniden gösterdik.

Koroner arter hastalığı halen dünya genelinde yaygın morbidite ve mortalite sebebidir. KAH’ın önceden tespit edilmesi ve risk modifikasyonunun yapılması hastalığın ilerlemesini önleyip sağkalımını arttırabilir. Bu bağlamda birçok klinik laboratuvar belirteç, indeks ve oran artan sıklıkla kullanılmaktadır.

Aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkların patogenezinde enflamasyonun merkezi bir rol oynadığı giderek daha fazla kabul görmektedir. Kronik enflamasyon, aterosklerozun temelinde yatan süreçlerde önemli bir etmen olarak ortaya çıkmakta ve plak oluşumunu, büyümesini ve komplikasyonlarını doğrudan etkilemektedir. Endotel hücrelerinin, makrofajların ve düz kas hücrelerinin enflamatuar süreçlere katılımının aterosklerotik lezyonların gelişiminde ve ilerlemesinde kritik olduğunu göstermiştir (11). Bu bağlamda, sistemik enflamasyon, aterosklerozun başlangıcında ve ilerlemesinde temel bir faktör olarak kabul edilir. Enflamatuar sitokinlerin ve adhezyon moleküllerinin artmış ekspresyonu, endotel disfonksiyonuna ve sonuçta aterosklerotik plakların oluşumuna katkıda bulunur (12). Ayrıca, enflamatuar süreçler, plak stabilitesini azaltarak ve trombojenik bir ortam yaratarak akut kardiyovasküler olayların meydana gelme riskini artırabilir (13). Enflamatuar belirteçler, aterosklerotik hastalıklarda genellikle sınırlı prognostik değere sahiptir. Bu bağlamda, SII gibi, çeşitli enflamatuar hücrelerden hesaplanan indeksler, bağışıklık ve enflamasyon durumunun dengesini daha iyi yansıtabilir. Daha önce değindiğimiz gibi SII nötrofil, platelet ve lenfosit değerleri kullanılarak hesaplanan bir parametredir.

SII’ nın, özellikle enflamasyonun patogenezde rol oynadığı birçok hastalığın gelişimi, izlenmesi ve prognozu ile ilişkili olduğu bulunmuştur. SII, dolaşımdaki immün-enflamatuar hücrelere dayanan yeni bir indeks olarak, immün-enflamatuar yanıtın bir göstergesidir. Sınırlı çalışmalar KAH hastalarında SII’ nin prognostik rolünü değerlendirmiştir. KAH hastalarında artan SII değerlerinin kardiyak ölüm, miyokard enfarktüsü, stroke ve kronik kalp yetmezliği gibi olumsuz olaylarla ilişkili olduğunu gösterilmiştir (14). Bir başka çalışmada SII seviyesinin KAH varlığını ve ciddiyetini öngördüğünü bulunmuştur. Mevcut bulgular SII’ nın KAH varlığı ve şiddetinin bağımsız bir belirleyicisi olduğunu göstermektedir (15).

Enflamatuar sistemin ana bileşenleri olan nötrofiller, lenfositler, trombositler ve monositlerin immün yanıttan birincil derecede sorumlu olduğu bilinmektedir. Lenfositler, immün yanıtı düzenleyecek anti-aterosklerotik etkiye sahiptir. Tersine, nötrofiller tarafından salınan enflamatuar aracılar endotel disfonksiyonuna ve damar duvarında hasara yol açar. Nötrofiller trombositler aracılığıyla protrombotik moleküllerin salınmasına yol açarak damar içinde tromboz gelişimini tetikler ve monositlerin bölgeye göç etmesine neden olur. Bağışıklık sisteminin bu özellikleri nedeniyle, araştırmacılar klinik çalışmalarda NLR ve PLR gibi oranların kardiyovasküler hastalığı öngörmedeki rolü üzerine birçok çalışma yürütmüştür. Ancak bu oranların her biri başka bir enflamatuar hücrenin etkisini hesaba katmadığı için objektif, bağımsız bir sonuç sağlayamamıştır. Sonuç olarak, bu alandaki çalışmalar birbiriyle çelişmektedir (16).

1950’lerde yüksek HDL-C düzeyleri ile koroner kalp hastalığı arasındaki ters ilişkinin ilk keşfinden bu yana, HDL-C’nin yaşam döngüsü aterosklerozdaki rolü ve HDL-C düzeylerinin terapötik modifikasyonu önemli olmuştur. Başta Framingham çalışması ve onu takip eden diğerleri, HDL-C’nin bağımsız bir kardiyovasküler risk faktörü olduğunu ve HDL-C’deki yalnızca 1mg/dL’lik artışın kardiyovasküler riskte %2-3’lük bir azalmaya yol açtığını bizlere gösterdi. HDL-C makrofajlardan karaciğere ters kolesterol taşınmasını desteklemekle kalmaz, aynı zamanda enflamasyon, hemostaz ve kan dolaşımı üzerinde pleiotropik etkiler de gösterir. HDL-C endotel hücrelerinden nitrik oksit salınımını uyarır, adezyon moleküllerinin ekspresyonunu baskılar ve bunun sonucunda lökosit hücrelerinin damar duvarı ile etkileşimini baskılar ve doku ekspresyonunu azaltır (17-21).

Aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar sonuçları itibariyle halen bir toplum sağlığı problemidir. Bu hastalıkların gelişimindeki en önemli risk faktörleri arasında yaş, hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, obezite, fiziksel inaktivite ve aile öyküsü yer alır. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkların prevalansı ve şiddeti, yaşın ilerlemesiyle doğru orantılı olarak artmaktadır (22). Hipertansiyon, arter duvarlarına zarar vererek ve arteriyel sertliği artırarak aterosklerozun gelişimine katkıda bulunur (23). Hiperlipidemi, özellikle yüksek düzeyde LDL ve düşük düzeyde HDL ile ilişkilendirilir ve aterosklerotik plak oluşumunu teşvik eder (24). Diyabet, özellikle tip 2, vasküler endotel disfonksiyonuna ve aterosklerotik değişikliklere yol açar (25). Çalışmamızda, diğer araştırmalarla uyumlu bir şekilde, klasik risk faktörlerinin KAH’a ilişkin prevalansının yüksek olduğu gözlemlenmiştir.

Koroner arter hastalığı risk modifikasyonu ve prognozu belirlemede kullanılan bir parametre olan SII ve bu parametreye HDL-C eklemesiyle oluşturulan SII/HDL-C indeksinin, KAH’ın öngörülmesi açısından daha kullanışlı bir oran olarak kullanılabileceği düşünülmektedir. Bu bütünleşmiş yaklaşım, KAH riskini belirlemede ve tedavi stratejilerinin planlanmasında potansiyel olarak daha ileri bir değerlendirme sağlayabilir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın retrospektif diyazn edilmiş olması ve hasta sayısının düşük olması başlıca kısıtlayıcılar olarak sayılabilir. Her iki gruptaki katılımcıların kullandıkları ilaçların hem anti-enflamatuar etkisi hem de lipit profili üzerine olan etkileri tam olarak değerlendirilememiştir. SII gibi enflamatuar belirteçlerin bizim dışlama kriterlerimiz arasında olmayan hipertansiyon, diyabet, düşük HDL-C, metabolik sendrom, obezite, sigara kullanımı, depresyon ve sedanter yaşam gibi birçok faktörden etkilenebileceği akılda tutulmalıdır. Aterosklerotik süreçler her ne kadar ilk dekattan itibaren başlasada hangi dönemde hangi evrede olacağını öngörmek zor olduğundan bu parametrenin erken evrelerde kullanılması etkili sonuç vermeyebilir. Çalışmamıza alınan hasta sayısı alınan sonuçları evrene genellemeyi zorlaştırmaktadır.

SONUÇLAR

Bu bilgiler ışığında SII/HDL oranı KAH’ı öngördürmede tek başına SII ve veya HDL-C’ye göre daha efektif bir indeks olarak klinik pratikte yardımcı olabilir. Enflamatuar bir belirteç olan SII’in, anti-enflamatuvar olduğu kabul edilen HDL-C’ye oranın (SII/HDL-C) KAH hastalarında öngördürücü olduğunu gösterdik. Günlük pratikte klinisyenler için hızlı, ucuz ve kolay bir tarama testi olarak olarak kullanılabileceğini düşündüğümüz SII/HDL-C oranının gelecek çalışmalarla daha önemli bir yer edineceğini düşünüyoruz.

*Etik

Etik Kurul Onayı: Ankara Etlik Şehir Hastanesi 1 No’lu Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır. (karar no: AEŞH-EK1-2023-318 tarih: 12.07.2023).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma.

Yazarlık Katkıları

Konsept: A.K., Ç.T., Dizayn: A.K., Ç.T., Analiz veya Yorumlama: F.B., Literatür Arama: A.K., M.T.Ö., K.K., H.F.D., Yazan: Ç.T., M.T.Ö., K.K., H.F.D.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Herhangi bir kurum veya kuruluştan finansal destek alınmamıştır.

SONUÇLAR

Bu bilgiler ışığında SII/HDL oranı KAH’ı öngördürmede tek başına SII ve veya HDL-C’ye göre daha efektif bir indeks olarak klinik pratikte yardımcı olabilir. Enflamatuar bir belirteç olan SII’in, anti-enflamatuvar olduğu kabul edilen HDL-C’ye oranın (SII/HDL-C) KAH hastalarında öngördürücü olduğunu gösterdik. Günlük pratikte klinisyenler için hızlı, ucuz ve kolay bir tarama testi olarak olarak kullanılabileceğini düşündüğümüz SII/HDL-C oranının gelecek çalışmalarla daha önemli bir yer edineceğini düşünüyoruz.

*Etik

Etik Kurul Onayı: Ankara Etlik Şehir Hastanesi 1 No’lu Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır. (karar no: AEŞH-EK1-2023-318 tarih: 12.07.2023).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma.

Yazarlık Katkıları

Konsept: A.K., Ç.T., Dizayn: A.K., Ç.T., Analiz veya Yorumlama: F.B., Literatür Arama: A.K., M.T.Ö., K.K., H.F.D., Yazan: Ç.T., M.T.Ö., K.K., H.F.D.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Herhangi bir kurum veya kuruluştan finansal destek alınmamıştır.